Виростав в капсулах — инструкция по применению

Инструкция по применению виростава в капсулах, описание действия препарата, показания к применению капсул виростава, взаимодействие с другими лекарствами, применение виростава (капсулы) при беременности. Инструкции:
Торговое название: Виростав
Международное название: Ставудин
Лекарственная форма: Капсулы, 30 мг
Показания к применению:
Атс классификация:
J Противомикробные средства для системного применения
J05 Противовирусные средства для системного применения
J05A Противовирусные средства прямого действия
J05A F Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
J05A F04 Ставудин
Фарм. группа:
Противовирусные препараты для системного применения. Нуклеозиды - ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТС J05AF04
Условия хранения:
Хранить в сухом месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия продажи: По рецепту
Описание:
Твердые непрозрачные желатиновые капсулы от белого до кремового цвета, самозакрывающиеся, размером № 2, с надписью чернилами "RA" на крышке и "22" на корпусе. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Состав виростава в капсулах

Одна капсула содержит
Бір капсуланың құрамында

Активное вещество виростава

ставудин 30 мг
30 мг ставудин

Вспомогательные вещества в вироставе

целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмала глюколат, магния стеарат; состав желатиновых капсул: натрия лаурилсульфат, титана диоксид Е171, желатин; состав чернил черный ТЕК 9008: шеллак, спирт дегидратированный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, железа оксид черный Е172, калия гидроксид, вода очищенная; состав чернил синий ТЕК 6018: шеллак, спирт дегидратированный, спирт изопропиловый, спирт бутиловый, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, FD&C синий ≠2 алюминиевый лак.
микрокристаллды целлюлоза, лактоза моногидраты, натрий крахмал глюколаты, магний стеараты; желатинді капсулалардың құрамы: натрий лаурилсульфаты, титанның қостотығы Е171, желатин; ТЕК 9008 қара сияның құрамы: шеллак, дегидратацияланған спирт, изопропил спирті, бутил спирті, пропиленгликоль, аммиактың концентрлі ерітіндісі, темірдің қара тотығы Е172, калий гидрототығы, тазартылған су; ТЕК 6018 көк сияның құрамы: шеллак, дегидратацияланған спирт, изопропил спирті, бутил спирті, пропиленгликоль, аммиактың концентрациялы ерітіндісі, көк FD&C ≠2 алюминийлі лак

Показания к применению капсул виростава

ВИЧ -1 инфекция в комбинации с другими антиретровирусными препаратами
АИТВ-1 жұқпасында, ретровирусқа қарсы басқадай препараттармен біріктіріп.

Противопоказания виростава в капсулах

  • повышенная чувствительность к ставудину или другим компонентам препарата
  • наследственная непереносимость глюкозы, галактозы, лактозы
  • беременность и период лактации
  • детский возраст до 6 лет и весом менее 30 кг
  • хроническая печеночная недостаточность в стадии декомпенсации
  • хроническая почечная недостаточность с КК менее 50 мл/мин
  • совместное применение с зидовудином, диданозином, гидроксимочевиной
  • ставудинге немесе препараттың басқа компоненттеріне сеімталдық жоғары болғанда
  • глюкозаның, галактозаның, лактозаның тұқым қуалаған жақпаушылығында
  • жүктілікте және лактация кезеңінде
  • дене салмағы 30 кг-нан төмен 6 жастағы балаларға
  • бауыр қызметінің созылмалы жеткіліксіздігінің декомпенсация сатысында
  • бүйрек қызметінің КК минутына 50 мл-ден төмен созылмалы жеткіліксіздігінде
  • зидовудинмен, диданозинмен, гидроксимочевинамен біріктіріп қолдануға болмайды

Побочные действия капсул виростава

Часто
  • головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, астения
  • тошнота, рвота, анорексия, боли в животе
Редко
  • изменение поведения, депрессия, беспокойство, эмоциональная неустойчивость, изменение мышления
  • снижение чувствительности, покалывание, парестезия
  • артралгия, миалгия, боль в ногах или руках, двигательная слабость
  • панкреатит, сахарный диабет, гипергликемия, липоатрофия, гепатит, стеатоз печени, желтуха, гепатомегалия, снижение массы тела
  • тахипноэ
  • анемия, лейкопения, тромбоцитопения, макроцитоз
  • аллергические реакции: зуд, крапивница
Очень редко
  • молочный ацидоз, гиперлактоземия
  • гинекомастия
  • печеночная недостаточность
Жиі
  • бас айналу, бас ауыру, ұйқысыздық, ұйқышылдық, астения
  • жүректің айнуы, құсу, тәбетсіздік, іштің ауыруы
Сирек
  • мінез-құлықтың өзгеруі, мазасыздық, көңіл-күйдің құбылмалылығы, ойлаудың өзгеріске ұшырауы
  • сезімталдықтың төмендеуі, шаншу, парестезия
  • артралгия, миалгия, аяқтардың немесе қолдардың ауыруы, қимылдау әлсіздігі
  • панкреатит, қант диабеті, гипергликемия, липоатрофия, гепатит, бауыр стеатоз, сарғаю, гепатомегалия, дене салмағының төмендеуі
  • тахипноэ
  • анемия, лейкопения, тромбоцитопения, макроцитоз
  • аллергиялық реакциялар: қышу, есекжем
Өте сирек
  • сүт ацидозы, гиперлактоземия
  • гинекомастия
  • бауыр қызметінің жеткіліксіздігі

Особые указания к применению

Случаи молочного ацидоза и тяжелой гепатомегалии наблюдались при назначении Виростава в комбинации с антиретровирусными препаратами. Факторами риска для развития ацидоза являются тучность, женский пол, длительный период применения нуклеозидных препаратов.

Печеночная недостаточность. Особую осторожность должны соблюдать при назначении Виростава пациентам с печеночной недостаточностью и вышеперечисленными факторами риска; однако сообщали о случаях молочного ацидоза также у пациентов без известных факторов риска. Необходимо прекратить лечение Вироставом у пациентов с клиническими и лабораторными признаками, подозрительными на гиперлактоземию, молочный ацидоз, или симптомами гепатотоксичности (включающие гепатомегалию даже при отсутствии повышения уровней печеночных трансаминаз).

В случае повышения уровней печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ > 5 ULN), нужно прекратить лечение ставудином или любого потенциально гепатотоксичного лекарственного препарата. У пациентов с хроническим гепатитом В или С при проведении комбинированной антиретровирусной терапии повышается риск развития печеночной недостаточности. Повышение риска гепатотоксичности может быть при приеме Виростава в комбинации с диданозином и гидроксимочевиной по сравнению с монотерапией Вироставом. Летальные случаи, вследствие гепатотоксичности наблюдались у пациентов, получающих комбинацию этих препаратов, поэтому нежелательно комбинировать Виростав с диданозином и гидроксимочевиной.

Использование с интерфероном или рибавирином. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинацию антиретровирусной терапии с интерфероном и рибавирином отмечались случаи декомпенсации печени. Пациенты, получающие интерферон с или без рибавирина и Виростав должны тщательно обследоваться для выявления гепатотоксичности, связанной с лечением, особенно декомпенсации печени. Если наблюдаются тяжелые нарушения печени, необходимо прекратить прием Виростава. Также нужно решить вопрос о снижении дозы или прекращении приема интерферона, рибавирина, или обоих препаратов.

Неврологические симптомы. О развитии двигательной слабости сообщили у пациентов, получающих комбинацию антиретровирусной терапии, включая Виростав. Периферическая нейропатия с симптомами пониженной чувствительности, покалыванием, или болью в руках или ногах регистрировалась у пациентов, получающих Виростав. Более чаще отмечалась периферическая нейропатия у пациентов с нейропатией в анамнезе или у пациентов, получающих другие препараты, вследствие которых отмечалась нейропатия, включая диданозин.

Панкреатит. Фатальный и хронический панкреатит наблюдался в течение терапии, когда Виростав принимался в комбинации с диданозином. У пациентов с подозрением на панкреатит лечение должно быть прекращено. В таких случаях не рекомендуется применять диданозин.

Перераспределение жира/липодистрофия. Высокий риск развития липодистрофии, связанной с нарушением обмена веществ может наступить при длительной антиретровирусной терапии. Это должно быть принято во внимание при назначении комбинации антиретровирусной терапии с Вироставом.

Остеонекроз. О случаях остеонекроза сообщили у пациентов с ВИЧ-заболеванием при длительном применении комбинации антиретровирусной терапии (CART). Пациентам нужно сообщить лечащему врачу о появлении общих болей или боли при движениях.

Митохондриальная дисфункция. Аналоги нуклеотидов/нуклеозидов in vitro и in vivo исследованиях показали способность вызывать в разной степени митохондриальные повреждения. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, матери которых лечились аналогами нуклеозидов в период беременности. У ВИЧ-отрицательных младенцев наблюдались гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия), которые являются часто преходящими. Так же сообщалось о неврологических нарушениях (гипертония, судороги, изменение поведения) у этих детей.

Поэтому, даже если эти младенцы рождаются ВИЧ-отрицательными, необходимо провести клиническое и лабораторное исследование для выявления возможной митохондриальной дисфункции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Необходимо соблюдать особую осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Вироставты ретровирусқа қарсы препараттармен біріктіріп тағайындаған кезде сүт ацидозы мен ауыр гепатомегалия жағдайлары байқалады. Ацидоздың дамуы үшін қауіпті факторларға семіздік, әйел жынысты болу, нуклеозидтік препараттарды ұзақ кезең бойы қолдану жатады.

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі. Вироставты бауыр қызметінің жеткіліксіздігіне шалдыққан және жоғарыда айтылған қауіп факторлары бар емделушілерге тағайындаған кезде ерекше сақ болған жөн; алайда белгілі қауіп факторы жоқ емделушілерде де сүт ацидозы жағдайларының болғаны айтылған. Гиперлактоземияның клиникалық және зертханалық белгілері бар, гиперлактоземияға күдікті, сүт ацидозы, немесе гепатоуыттылық симптомдары бар (тіпті бауыр трансаминазасы деңгейі жоғарыламаған кездегі гепатомегалияны қамтитын) емделушілерді Вироставпен емдеуді тоқтату қажет.

Бауыр трансаминазаларының (АЛТ/АСТ > 5 ULN) деңгейлері жоғарылаған жағдайда ставудинмен немесе кез келген потенциальды гепатоуытты дәрілік препаратпен емдеуді тоқтата тұру керек. Созылмалы В немесе С гепатиті бар емделушілерге ретровирусқа қарсы біріктірілген ем жүргізген кезде бауыр қызметі жеткіліксіздігінің даму қаупі артады. Вироставты диданозинмен және гидроксимочевинамен біріктіріп қабылдаған кезде Вироставтың өзімен ғана емдеген кездегімен салыстырғанда гепатоуыттылық қаупі жоғарылауы мүмкін. Гепатоуыттылық салдарынан өлім-жітім жағдайлары осы препараттардың жиынтығын қабылдап жүрген емделушілерде байқалды, сондықтан Вироставты диданозинмен және гидроксимочевинамен біріктірмеген дұрыс.

Интерферонмен немесе рибавиринмен бірге қолдану. Ретровирусқа қарсы интерферонмен және рибавиринмен біріктіріп ем қабылдап жүрген, АИТВ жұқтырған емделушілерде бауырдың декомпенсациялану жағдайлары білінді. Рибавиринмен бірге немесе онсыз интерферонды және Вироставты қабылдап жүрген емделушілер емдеуге байланысты болатын гепатоуыттылықты, әсіресе бауырдың декомпенсациялануын анықтау үшін мұқият тексерілуге тиісті. Егер бауырдың ауыр бұзылулары байқалса, Виростав қабылдауды тоқтату қажет. Сондай-ақ интерферон, рибавирин, немесе препараттың екеуінің де дозасын төмендету немесе қабылдауды тоқтату жөніндегі мәселені шешу керек.

Неврологиялық симптомдар. Ретровирусқа қарсы біріктірілген, Вироставты қосқанда, ем қабылдап жүрген емделушілерде қимыл әлсіздігінің дамығаны жөнінде айтылған. Қолдарда немесе аяқтарда сезімталдықтың төмендеу, шаншу немесе шеткергі нейропатия немесе ауыру симптомдары Виростав қабылдаған емделушілерде тіркелді. Сыртартқысында нейропатиясы бар емделушілерде немесе қабылдау салдарынан нейропатия білінген басқадай препараттарды, диданозинді қосқанда, қабылдап жүрген емделушілерде шеткергі нейропатия өте жиірек кездесті.

Панкреатит. Фатальды және созылмалы панкреатит Вироставты диданозинмен біріктіріп қабылдаған кездегі ем барысында байқалды. Панкреатитке күдікті емделушілерде емдеу тоқтатылуға тиіс. Мұндай жағдайларда диданозинді қабылдамау керек.

Майдың қайта таралуы/липодистрофия. Зат алмасудың бұзылуына байланысты липодистрофияның жоғары даму қаупі ретровирусқа қарсы ұзақ ем кезінде басталуы мүмкін. Бұл ретровирусқа қарсы емді Вироставпен біріктіріп тағайындаған кезде ескерілуге тиіс.

Остеонекроз. Ретровирусқа қарсы терапиямен (CART) біріктіріп ұзақ уақыт қабылдаған кезде АИТВ ауруы бар емделушілерде остеонекроз жағдайларының болғаны жөнінде айтылды. Жалпы ауырсыну немесе қимылдаған кезде болатын ауырулар пайда болса, емделуші оны емдеуші дәрігерге айтуы керек.

Митохондриальды қызметтің бұзылуы. Нуклеотидтер/нуклеозидтер аналогтары in vitro және in vivo зерттеулерде әртүрлі дәрежеде митохондриальды зақымдануды тудыруға қабілетті екендігін көрсетті. Жүктілік кезінде нуклеозидтер аналогтарымен емделген аналардан туған АИТВ-теріс нәрестелерде митохондриальды қызметтің бұзылғаны жөнінде ақпараттар бар. АИТВ-теріс нәрестелерде гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения), метаболиялық бұзылулар (гиперлактатемия, гиперлипаземия) байқалды, олар көбіне өткінші болып табылады. Осы балаларда неврологиялық бұзылулардың (гипертония, құрысулар, мінез-құлықтың өзгеруі) болғаны жөнінде айтылған.

Сондықтан, тіпті егер бұл нәрестелер АИТВ-теріс болып туылса да, митохондриальды қызметтің мүмкін болатын бұзылуларын анықтау үшін клиникалық және зертханалық зерттеулер жүргізу қажет.

Дәрілік заттың көлікті немесе қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ыпал ету ерекшеліктері
Көлікті немесе мүмкін болатын қауіпті механизмдерді басқарған кезде ерекше сақ болу қажет.

Дозировка и способ применения

Виростав назначают внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым по 30 мг 2 раза в сутки с интервалом 12 часов.

Детям старше 6 лет с весом 30 кг и >
Дети с массой тела 30 кг или больше должны принимать рекомендованную дозировку для взрослых.

При развитии периферической нейропатии, лечение временно отменяют или продолжают в половинной дозе. Если симптомы периферической нейропатии возвращаются вновь, то лечение Вироставом прекращают.
Вироставты ас қабылдауға қарамай-ақ ішке тағайындайды. Ересектерге тәулігіне 12 сағат аралықпен 2 рет 30 мг-нан.

6 жастан асқан салмағы 30 кг және > балаларға
Дене салмағы 30 кг немесе одан астам болатын балалар ересектерге арналған тиісті дозаны қабылдауы тиіс.

Шеткергі нейропатия дамыған кезде емдеуді уақытша тоқтатады немесе жарты дозамен жалғастырады. Егер шеткергі нейропатия белгілері қайтадан оралса, онда Вироставпен емдеуді тоқтатады.

Взаимодействие с лекарствами

Зидовудин угнетает внутриклеточное фосфорилирование Виростава. Поэтому, использования зидовудина в комбинации с Вироставом нужно избегать. Исследования in vitro показывают, что фосфорилирование Виростава также угнетается при комбинации с доксорубицином и рибавирином. Совместное использование Виростава с любым из этих препаратов должно проводиться с осторожностью. Влияние на кинетику фосфорилирования Виростава аналогов нуклеозида, кроме зидовудина, не было исследовано.

Так как Виростав активно выводится через почки, взаимодействия с другими лекарственными продуктами возможны, например с триметопримом. Никакое клинически фармакокинетическое взаимодействие не было замечено с ламивудином. Диданозин, нелфинавир не влияют на фармакокинетику и противовирусную активность Виростава.

Виростав в комбинации с aбакавиром, диданозином, тенофовиром или с залцитабином показал синергитическую активность к ВИЧ-1.

Рибавирин в концентрациях 9-45 мкмоль, уменьшает активность ставудина к ВИЧ-1 в 2.5 - 5 раз.

Виростав не ингибирует главный цитохром P450 изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, и CYP3A4; поэтому не влияет на фармакокинетику препаратов с участием цитохрома Р450.

Виростав практически не связывается с белками плазмы, поэтому не влияет на фармакокинетику протеинсодержащих препаратов.
Зидовудин Вироставтың жасушаішілік фосфорлануын басады. Сондықтан зидовудинді Вироставпен біріктіріп қолданбау керек. Іn vitro жағдайында зерттеулер доксорубицинмен және рибавиринмен біріктірген кезде Вироставтың фосфорлануының төмендейтіндігін де көрсетті. Вироставты осы препараттардың кез келгенімен біріктіріп қолданғанда сақ болу керек. Вироставтың фосфорлануының кинетикасына нуклеозидтер аналогтарының ықпалы, зидовудиннен басқасында, зерттелген жоқ.

Виростав бүйректер арқылы белсенді түрде шығарылатын болғандықтан, басқа дәрілік өнімдермен, мысалы триметоприммен, өзара әрекеттесуі мүмкін. Ламивудинмен ешқандай да фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер байқалған жоқ. Диданозин, нелфинавир Вироставтың фармакокинетикасына және вирусқа қарсы белсенділігіне ықпалын тигізбейді.

Вироставты aбакавирмен, диданозинмен, тенофовирмен немесе залцитабинмен біріктірген кезде АИТВ-1-ге синергиялық тұрғыдан белсенді болатындығын көрсетті.

Рибавирин 9-45 мкмоль концентрацияда ставудиннің АИТВ-1-ге белсенділігін 2.5 - 5 есе азайтады.

Виростав CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, және CYP3A4 изоферменттерінің негізгі P450 цитохромын тежемейді; сондықтан Р450 цитохромының қатысуымен препараттардың фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Виростав плазма ақуыздарымен іс жүзінде байланыспайды, сондықтан құрамында протеині бар препараттардың фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Передозировка вироставом в капсулах

Симптомы: периферическая нейропатия и нарушение функций печени.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Виростав может быть удален гемодиализом.
Белгілері: шеткергі нейропатия және бауыр қызметінің бұзылуы.

Емдеу: белгілеріне қарай және демеуші ем жүргізіледі. Виростав гемодиализ арқылы шығарылуы мүмкін.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетика ставудина была изучена у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей.

Абсорбция
Ставудин быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается в течение 1 часа после приема внутрь. Системная биодоступность препарата 86,4 % одинакова для капсул и растворов. Кумуляции ставудина при его применении каждые 6, 8 или 12 часов не наблюдается. Пиковые плазменные концентрации (Сmax) и область под кривой (AUC) увеличились в пропорции к дозе после однократных и после многократных доз в пределах от 0.03 до 4 мг/кг.

Распределение
Связывание ставудина с белками плазмы незначительное, по диапазону концентрации 0.01 - 11.4 мкг/мл. Около 50 % распределяется в форменных элементах крови. Проникает через гематоэнцефалический барьер и определяется в спинномозговой жидкости. Объем распределения у взрослых и детей приведен в таблицах ниже.

Метаболизм
Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. После приема дозы 80 мг 14С-ставудина, препарат в неизмененном виде определялся в циркулирующей крови, в то время как метаболиты составляли незначительное количество. 7 % метаболитов включают окисленный ставудин, конъюгаты глюкуронида ставудина и его окисленного метаболита, и конъюгат N-aцетилцистеина, рибозы после гликозидирования, предполагается также 2 % тимина - метаболита ставудина.

Выведение
После приема дозы 80 мг 14C-ставудина здоровыми добровольцами, приблизительно 95 % и 3 % от общей радиоактивности были определены в моче и фекалиях, соответственно. Период полувыведения составляет приблизительно 1.6 ч после однократной пероральной дозы. 40% препарата в неизмененном виде выводится почками, независимо от способа введения.

Таблица №1. Фармакокинетические параметры у ВИЧ-инфицированных взрослых

а=через 1 час после в/в инфузии
в=после однократной оральной дозы
с=с весом 70 кг
д= от 12 до 24 ч

Педиатрия

Таблица №2. Фармакокинетические параметры ставудина у ВИЧ-инфицированных детей

a = через 1 ч после в/в инфузии
в = среднее время 2,5 ч (в диапазоне 2-3 ч) после многократных оральных доз
с = после однократной оральной дозы
d = через 8 ч
ND = не определено

Почечная недостаточность
Данные 2-х клинических исследований у больных с почечной недостаточностью показали, что при приеме внутрь клиренс ставудина уменьшался, и период полувыведения увеличивался. Поэтому при применении ставудина рекомендуется коррекция доз у пациентов с хронической почечной недостаточностью. (см.табл.ниже). Сmax и Tmax (время достижения максимальной концентрации) не были значительно изменены при почечной недостаточности. Средний клиренс ставудина при гемодиализе составлял 120 ± 18 мл/мин (n=12); средний процент от дозы ставудина, восстановленной при диализе, между 2 - 6 часами, составлял 31 ± 5 %.

Таблица №3. Фармакокинетические параметры ставудина в зависимости от функции почек

Печеночная недостаточность
Фармакокинетика ставудина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому не требует коррекции доз.

Пожилые
У пациентов в возрасте > 65 лет фармакокинетика ставудина не изучена.

Пол
Фармакокинетика у ВИЧ-инфицированных женщин и мужчин не показала клинически важных различий.

Раса
Фармакокинетический профиль ставудина у представителей разных рас не показал клинически важных различий.
Ставудиннің фармакокинетикасы АИТВ жұқтырған ересектерде және балаларда зерттелді.

Сіңуі
Ставудин ішке қабылдаған кезде тез сіңеді, ең жоғары концентрацияға (Cmax) ішке қабылдағаннан кейін 1 сағаттың ішінде жетеді. Препараттың жүйелік биожетімділігі капсулада және ерітіндіде 86,4 % бірдей. Ставудиннің жиналып қалуы оны әрбір 6, 8 немесе 12 сағат сайын қолданған жағдайда байқалмайды. Әр кг дене салмағына шаққанда 0.03-тен 4 мг-ға дейінгі аралықтағы бір реттік және бірнеше реттік дозадан кейін ең жоғары шектегі плазмалық концентрация (Сmax) және қисық астындағы аймақ (AUC) дозаға пропорциялы түрде артты.

Таралуы
Концентрациялар аралығы 0.01 - 11.4 мкг/мл боғанда ставудиннің плазма ақуыздарымен байланысуы мардымсыз. 50%-ға жуығы қанның пішіндік элементтеріне таралады. Гематоэнцефалиялық бөгет арқылы өтеді және жұлын сұйықтығынан табылады. Ересектердегі және балалардағы таралу көлемі төмендегі кестеде келтірілген.

Метаболизмі
Метаболизмі ставудин клиренсінде шектеулі рөл атқарады. 80 мг 14С-ставудин дозасын ішке қабылдағаннан кейін, препарат айналымдағы қанда өзгермеген күйінде анықталды, сол кездегі метаболиттер ретінде аздаған мөлшерді құрады. Метаболиттердің 7%-ы тотыққан ставудинді, ставудин глюкуронидінің конъюгаттарын және оның тотыққан метаболитін және N-aцетилцистеин конъюгатын, гликозирленгеннен кейінгі рибозаны қамтиды, сондай-ақ ставудин метаболиті – тиминнің 2 %-ын қамтиды деп шамаланады.

Шығарылуы
Дені сау адамдар 14C-ставудиннің 80 мг дозасын қабылдағаннан кейін жалпы радиобелсенділіктің шамамен 95 % және 3 %-ы, тиісінше, несептен және нәжістен табылды. Жартылай шығарылу кезеңі бір реттік пероральды дозасын қабылдағаннан кейін шамамен 1.6 сағатты құрайды. Препараттың 40%-ы, енгізу тәсіліне қарамай-ақ, өзгермеген күйінде бүйректер арқылы шығарылады.

№1 кесте. АИТВ жұқтырған ересек емделушілердегі фармакокинетикалық параметрлер

а=к/і инфузиядан кейін 1 сағаттан соң
в=бір реттік оральды дозадан кейін
с= 70 кг салмағы бар
д= 12-ден 24 сағатқа дейін

Педиатрия

№2 кесте. АИТВ жұқтырған ересек емделушілердегі ставудиннің фармакокинетикалық параметрлері

a = к/і инфузиядан кейін 1 сағаттан соң
в = бірнеше реттік оральды дозадан кейінгі орташа уақыты 2,5 сағ. (2-3 сағат аралықтағы)
с = бір реттік оральды дозадан кейін
d = 8 сағаттан кейін
ND = анықталған жоқ

Бүйрек қызметінің жеткіліксіздігі
Клиникалық 2 зерттеу деректері бүйрек қызметінің жеткіліксідігіне шалдыққан науқастар препаратты ішке қабылдаған кезде ставудин клиренсінің азаятындығын, жартылай шығарылу кезеңінің артатындығын көрсетті. Сондықтан ставудинді қолданған кезде бүйрек қызметінің жеткіліксіздігіне шалдыққан емделушілерде дозаны түзету керек (төмендегі кестені қараңыз). Сmax және Tmax (ең жоғары концентрацияға жету уақыты) бүйрек қызметінің жеткіліксіздігінде елеулі өзгеріске ұшыраған жоқ. Ставудиннің орташа киренсі гемодиализ кезінде минутына 120 ± 18 мл (n=12) құрады; диализ кезінде қалпына келтірілген ставудиннің орташа пайызы 2 - 6 сағат арасында 31 ± 5 % құрады.

№3 кесте. Бүйрек қызметіне байланысты ставудиннің фармакокинетикалық параметрлері

Бауыр қызметінің жеткіліксіздігі
Ставудин фармакокинетикасы бауыр қызметінің жеткіліксіздігіне шалдыққан емделушілерде өзгерген жоқ, сондықтан дозаны түзету қажет емес.

Егде жастағылар
> 65 жастағы емделушілерде ставудин фармакокинетикасы зерттелген жоқ.

Жынысы
АИТВ жұқтырған әйелдер мен еркектерде клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар болған жоқ.

Нәсілі
Әртүрлі нәсілді өкілдерде ставудиннің фармакокинетикалық профилінде клиникалық тұрғыдан маңызды айырмашылықтар болған жоқ.

Фармакодинамика

Виростав- нуклеозидный аналог тимидина, фосфорилируется клеточными ферментами до своей активной формы - ставудина трифосфата. Ставудина трифосфат подавляет обратную транскриптазу ВИЧ-1 путем конкуренции с природным субстратом тимидин трифосфатом (Ki=0.0083 к 0.032 мкмоль), в результате чего нарушается синтез вирусной ДНК. Ставудина трифосфат ингибирует клеточные ДНК- полимеразы (β и γ) и значительно снижает синтез митохондральной ДНК.

Антивирусная активность ставудина определялась в моноцитах и лимфобластах. Концентрация лекарства, необходимого для подавления репликации ВИЧ-1 на 50 % (IC50) колеблется от 0.009-4мкМ.

Лекарственная резистентность. Были выделены штаммы со сниженной восприимчивостью к ставудину. При фенотипировании ВИЧ-1 штаммов у 61 пациентов, получавших ставудин в течение 6 - 29 месяцев в виде монотерапии выделены штаммы у четырех пациентов с IC50, которая в 4 раза выше (диапазон от 7-до 16-кратного), чем IC50 при лечении пациентов с контрольными штаммами. У одного пациента выделен зидовудин-устойчивый штамм с мутацией T215Y и K219E. У другого пациента – штамм, мультирезистентный к нуклеозидам, из-за мутации Q151M. У двух других пациентов в гене RT ВИЧ-1 штамма мутации не были обнаружены. Связь генотипа и восприимчивость к ставудину ВИЧ-1 не изучена.

Перекрестная устойчивость. Наблюдалась перекрестная устойчивость среди ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1. Несколько исследований продемонстрировали, что длительная терапия ставудином может привести к зидовудин-резистентным мутациям.
Виростав – тимидиннің нуклеозидті аналогі, жасушалық ферменттер арқылы өзінің белсенді түрі – ставудин трифосфатына дейін фосфорланады. Ставудин трифосфаты АИТВ-1 кері транскриптазасын тимидин трифосфатының табиғи субстратымен (Ki=0.0083 к 0.032 мкмоль) бәсекелесу арқылы басады, соның нәтижесінде вирустық ДНК синтезі бұзылады. Ставудин трифосфаты жасушалық ДНК- полимеразаны (β және γ) тежейді және митохондриялық ДНК синтезін елеулі төмендетеді.

Ставудиннің вирусқа қарсы белсенділігі моноциттер мен лимфобласттарда анықталды. АИТВ-1 репликациясын 50 %-ға (IC50) төмендету үшін қажетті дәрілер концентрациясы 0.009-4мкМ аралығында өзгеріп отырады.

Дәрілерге төзімділігі. АИТВ-1 штамдарын фенотипирлеген кезде 6 - 29 ай бойы ставудинді монотерапия түрінде қабылдаған 61 емделушіде ставудинге сезімталдығы төмен штамдар бөлініп шықты, штамдар IC50 бақыланатын штамдары бар емделушілердегі IC50 қарағанда 4 есе жоғары болатын емделушілердің төртеуінде (7 реттен 16 ретке дейінгі аралықта) бөлінді. Бір емделушіде мутациясы T215Y және K219E, зидовудин-төзімді штамм бөлініп шықты. Басқа емделушіде Q151M мутациясына байланысты, нуклеозидтерге мультитөзімді штамм бөлініп шықты. Басқа екі емделушіде АИТВ-1 штамы RT генінде мутация табылған жоқ. Генотип пен АИТВ-1-нің ставудинге сезімталдығының байланысы зерттелген жоқ.

Айқаспалы төзімділік. АИТВ-1 кері транскриптазасы тежегіштерінің арасында айқаспалы төзімділік байқалды. Ставудинмен ұзақ уақыт емдеу зидовудин-төзімді мутацияларға әкеп соқтыруы мүмкін екендігін бірнеше зерттеулер көрсетті.

Упаковка и форма выпуска

По 60 капсул помещают во флаконы из непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности (HDPE). По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Тығыздығы жоғары (HDPE) мөлдір емес ақ полиэтиленнен жасалған құтыға 60 капсуладан салынған. 1 құты медициналық қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон пәшкеге салынады.